他不失时机地清理门户。隆庆六年六月，对南北两京四品以上官员进行考察。七月，对所有京官进行考察，锁定了目标，不是泛泛的开大尾巴会、表言不由衷的态。两次大扫除，共斥退吏部员外郎穆文熙等30余人，将吏部给事中韩楫等50余人调离京城。从庶吉士中补充了一些人进来，重建了言官队伍。又贬斥了一批尚书、巡抚级别的高官。时人说：“一榜所黜皆高党！”
干掉了一批，就要选拔一批上来，不能不像样子，要和“高党”比一比。安排内阁与各部首长也是一门艺术。要医治政变留下的创伤，只有把有声望的人安排上来。次辅高仪已经死了，他不能“独相”。就选了礼部尚书吕调阳为次辅。吕调阳是个忠厚长者，选他入阁是动了点儿脑筋的。张居正不能允许有潜在的对手，哪怕现在还很弱小。夏言、严嵩、徐阶都各自有教训。把别人拱翻，就要防止悲剧在自己身上发生。吏部尚书由张瀚来担任，礼部尚书由陆树声补上；兵部调来抗倭名将谭纶；户部用了王国光；刑部用了王之诰；工部朱衡与左都御史葛礼光留任，都是素有清望的大臣。王之诰是张居正的亲家，但从不依附，颇得舆论的欣赏。有这样一套班子，可谓声威赫赫，基本可以服众。
此次清洗力度之大，远远超过严嵩、高拱刚上台时所进行的清洗。“扬人如掖，摧人如掷，天下从风而靡”。提拔人就像往上拽，贬斥人就像往外扔，清洗既是对将来革除弊政打下基础，也是为建立自己的权力体系采取的措置。张居正在《陈六事疏》中，反对新官一上任就撤换干部，他自己也未能免俗。在中国哲学里“老鸦站在猪身上”定律是放之四海而皆准的。
然而，就在他环视海内觉得乾坤初定的时候，一件突如其来的事变从天而降！
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