公元581年隋朝建立以后，与突厥汗国大致以长城为界。突厥因侵犯隋朝被击败，爆发了长达20年的内战，汗国分裂为东突厥和西突厥两部分。阿尔泰山和天山以东为沙钵略(钵，音：波b6)可汗的势力，属东突厥汗国；以西为达头可汗势力，属西突厥汗国。达头可汗曾一度统一东、西两部。公元600年和602年，达头进攻隋朝，均遭失败。后达头逃往青海投奔吐谷浑。达头之孙达曼立为处罗可汗。处罗可汗投归隋朝。射匮代立为西突厥大可汗。射匮兵强马壮，疆域东起玉门关，西至里海，牙帐设在龟兹山北三弥山(今巴音布鲁克草原西南)。
隋朝时期，西域诸国主要在西突厥的控制之下，但他们与内地仍有较为密切的联系。公元605年隋炀帝即位后，即派侍御史韦节、司隶从事杜行满出使西域，同时又派裴矩到张掖与往来的西域商人联络，劝喻西域诸国来朝。此后，西域诸国相继至隋朝贡贸易者达三十余国。为接待西域诸国使者，隋朝还专门设置了“西域校尉”。
公元617年，李渊建立唐朝。公元618年，射匮死，其弟立为统叶护可汗。他东征西讨，统治了西域，将牙帐迁往碎叶河北的千泉(今吉尔吉斯斯坦境)。统叶护可汗册封西域各地统治者为“俟利发”，派一名突厥贵族为吐屯，监护该地，统领军队，征收赋税等。统叶护可汗在位期间，西突厥汗国处于最为兴旺发达阶段。与唐朝关系较为密切，唐僧玄奘西行取经，经过碎叶时，受到统叶护的热情接待。公元628年，统叶护被叔父贺莫咄谋杀，贺莫咄自立为俟毗可汗，突厥各部反对，而立统叶护之子为肆叶护可汗。肆叶护可汗死后，出现了咄陆可汗和乙毗咄陆可汗并立的局面，双方以伊犁河为界。咄陆可汗与唐朝亲善。
公元639年，咄陆可汗死，侄薄布特勤立。乙毗咄陆杀薄布特勤，侵犯唐朝管辖的焉耆、伊州(今哈密)。公元640年，唐朝派大将侯君集、契必何力等西征，灭高昌隙氏王国，设西州、庭州，建安西都护府，幕府设在高昌。公元641年，唐太宗册立乙毗射匮可汗。乙毗咄陆可汗退踞西部，封阿史那贺鲁为叶护。公元646年乙毗咄。陆可汗被乙毗射匮可汗击败，向西逃奔吐火罗。阿史那贺鲁逃入唐朝境内，为唐太宗收留，安置在庭州莫贺城(今新疆吉木萨尔县境)，置瑶池都督府，以阿史那贺鲁为都督，招抚西突厥各部落。公元649年，唐太宗死，阿史那贺鲁反叛，击败乙毗射匮可汗，侵犯唐朝庭州轮台县(今乌鲁木齐)和蒲类县(今木垒县)等。公元656年唐高宗以程知节(即程咬金)为行军大总管，率兵西征，大败西突厥于鹰娑川(今巴音布鲁克草原)。公元657年，高宗以苏定方为行军大总管，率领萧嗣业等唐军将士、婆闰等回纥将士，翻越阿尔泰山由北道进军；派归附唐朝的西突厥将领阿史那弥射和阿史那布真为流沙道安抚大使，带领突厥将士沿天山北麓向西进军。两路大军讨伐阿史那贺鲁。结果，阿史那贺鲁被俘，西突厥汗国灭亡。阿史那贺鲁被高宗赦免，留长安居住。
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