汉宣帝神爵二年（公元前60年）在此设西域都护府，名为乌垒城，又名轮台。陆游的“僵卧孤村不自哀，尚思为国戍轮台”指的就是这里。所以轮台是当时汉朝管理西域三十六国的政治、经济、文化和军事中心。当时轮台是个城郭之国，都护府直接对其统辖，轮台王曾多次受皇帝亲召幸朝。汉朝另设置戍已校尉、戍部候等行政、军事、机构，对当地的少数民族上层人物封以王、侯、将、相、大夫、都尉等官职，他们均受西域都护府的管辖。
唐代初年，唐朝军队在消灭回纥、突厥势力时，除高昌不服统治被消灭以外，西域各国均臣服唐朝政府。不久西域统治交由安西都护府及北庭都护府进行处理。大唐在西域设立了完备的行政体系，将西域划归陇右道，并设立安西四镇作为西域地区的主要城市，唐玄宗开元年间曾设立碛西节度使，统辖安西、北庭两大都护府，自此新疆地区成为唐朝的一部分。安史之乱后，唐朝无力控制西域，西域再次出现半独立政权。
公元1206年，铁木真建立蒙古汗国，被尊奉为“成吉思汗”（“拥有四海的君主”）后不久，他率军进入新疆，把他征服的地方分封给次子察哈台，建立四大汗国之一的察哈台汗国。四大汗国中，元帝国即元朝居于宗主国地位，元朝皇帝被尊为“大汗”。
与此同时，唐朝后期起从蒙古高原西迁到今天新疆地区的回鹘人的一支高昌回鹘，除了已经与当地原住民以及部分吐番人、契丹人融合，并于十世纪起改信伊斯兰教并译为“畏兀儿”之外，如今又吸收了蒙、汉、藏等民族成份，逐渐发展为近代维吾尔族。
十四世纪初期，察哈台汗国开始分裂为东、西两部。东部包括喀什、吐鲁番一带；西部以撒马尔罕为中心，统治帕米尔高原以西地区。今天的新疆绝大部分地区在东察合台汗国统治之下。明朝建立后，西域即今新疆仍然在东察合台汗国统治之下。到了大明正德年，东察合台汗国演变为叶尔羌汗国。也就是说大明至今，没有对西域地区进行有效的管辖，如今西域是处于蒙古族的一支统治之下。
这一支蒙古部族不是别人，正是被大明击败的达延汗的第九个儿子，格哷森札札赉尔统领的漠西喀尔喀部。格哷森札札赉尔在肯特山被徐劲松打得狼狈逃窜之后，逃到了西域作威作福了。
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