朱元璋将陈友谅视为最大的威胁，因此制定了先击陈友谅的作战方针。陈友谅本来是个渔家子弟，身高体壮，练就一身好武艺，又略通文墨，曾在县衙作贴书。农民大起义爆发后，他投奔到了徐寿辉的天完政权下，后来取代了徐寿辉，自称皇帝，国号大汉。陈友谅自恃兵多将广，直扑金陵而来。大敌当前，有人建议出降，有人提议奔踞钟山，朱元璋怒斥"主降及奔者可斩也"，军心始安。同时，他派胡大海骚扰陈友谅的后方，利用康茂才与陈友谅是旧识的关系诈降，诱敌深入。陈友谅果然上当，中了朱元璋的埋伏，大败而归，朱元璋乘势夺得了江西的一些地方。至正二十三年（1363），双方于鄱阳湖展开生死大战。战斗十分激烈，长达36天，陈友谅中流矢而亡。朱元璋虽然损失惨重，却取得了最后的胜利。至正二十四年（1364）正月，朱元璋自称吴王，设百官司署，李善长、徐达为左右相国。
徐达像朱元璋消灭陈友谅之后，下一个目标就是张士诚。张士诚控制着南达绍兴、北抵徐州、西距濠州、颍州等地，这也是中国最为富庶的地区，只是他庸碌无为，安逸自居，没有更大的野心。当朱元璋与陈友谅激战鄱阳湖，他竟然无动于衷，坐视朱元璋不断壮大，由此又可见朱元璋当年以陈友谅为劲敌而后攻张士诚的决策是正确的。至正二十五年（1365）十月，朱元璋命徐达为将，攻取淮河流域。次年八月，朱元璋再命徐达为大将军，统兵20万，直捣张士诚老巢，朱文忠攻杭州以为策应。至正二十七年（1367）六月，朱元璋攻破平江，张士诚束手被擒，后于金陵自缢身亡。
上权力顶峰的农民领袖至正二十七年九月，朱元璋部将朱亮祖攻取台州、温州。十一月，部将汤和下庆元（今浙江宁波），方国珍逃入海中，不久为廖永忠所败。方国珍走投无路，只好投降朱元璋。次年正月，汤和与廖永忠擒获陈友定，平定福建。同年，廖永忠、朱亮祖、杨璟等人攻取广东、广西。在平定东南之时，至正二十七年十月，朱元璋命将北征蒙古，山东、河南随即而下，冯胜也攻克了潼关。
在轰轰烈烈的北伐中，朱元璋于1368年正月在金陵称帝，国号"大明"，年号"洪武"。这常遇春像个当初的放牛娃、小沙弥终于跃上了权力的巅峰。这里顺带提一下，朱元璋为何选定国号为大明呢？熟读金庸小说的人都知道《倚天屠龙记》，在这部武侠小说中，明教与元朝势不两立。而且，小说中有几位人物也与历史人物重合，比如颇有心计的朱元璋、勇猛忠信的常遇春，还有布袋和尚彭莹玉等人。那么朱元璋定国号是否真的与明教有关系？
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