孙策死后，孙权继位，周瑜开始了自己独自领兵作战的生涯，他也开始由将领转变为了统帅。
建安十一年206，周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯，斩其首领，俘万余人。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率军反击，击败来敌并且俘虏了邓龙。
建安十三年208，周瑜先是随孙权讨伐江夏黄祖，取得大胜，后率领四到五万孙刘联军在赤壁和曹操展开决战，在这次决战中周瑜采取了黄盖的诈降之计，一举击溃曹军。
次年，周瑜率军延江而上，进攻由曹魏大将曹仁驻守的江陵。周瑜先派甘宁前去占据夷陵，在夷陵被曹仁所包围后，周瑜采取了吕蒙的建议，率军解除了甘宁之围，并且大败敌军。后周瑜包围江陵，亲自督战鼓舞士气。中流失受伤后为了稳定军心更是奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，最终成功逼退曹仁。
可惜的是周瑜后来还准备出征益州，但于路上不幸去世。
周瑜在孙策时期为将，追随孙策攻无不克，在孙权时期为帅，率领大军战无不胜，如果不是周瑜去世过早，历史上周瑜极可能打下益州，那样孙权和曹操将会划江而治，三分天下的局面估计就不会出现了。
人际关系
历史上周瑜为人宽宏，只有程普与他不睦。据江表传记载，程普认为自己年长，经常凌辱周瑜。周瑜却不以为然，降低自己身份，始终不与他计较，后来程普敬佩服从重视他，对别人说：“和周公瑾交往，就像喝美酒一样，不知不觉就醉了。”
另外虽然三国演义中关于周瑜和诸葛亮之间有着很多记载，“既生瑜，何生亮”的故事更是路人皆知，但在正史上，周瑜和诸葛亮的交集并不多，虽然周瑜和诸葛亮在各自集团中的位置有些类似，不过周瑜活着的时候，孙权集团势力远远强于刘备的势力，周瑜本人又因为赤壁之战名扬天下，那时的诸葛亮说实话是远比不上周瑜的。
曲有误，周郎顾
据说周瑜年少时精通音律，即使在喝了三盅酒以后，弹奏者只要有些微的差错，他都能觉察到，并立即会扭头去看那个出错者。由于周郎相貌英俊，酒酣后更是别有一番风姿。当时弹奏者多为女子，为了博得他多看一眼，甚至往往故意将曲谱弹错。
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